Длительность антибактериальной терапии

Определяя оптимальную длительность антимикробной терапии при различных хирургических инфекциях, следует руководствоваться существующими рекомендациями или доказательными данными, имеющимися в литературе. В целом, слишком короткий курс антибактериальной терапии может оказаться неэффективным, но в то же время необоснованное увеличение продолжительности терапии несет опасность развития антибиотикорезистентности и повышает риск развития нежелательных лекарственных реакций. При применении субоптимальных доз в течение неоправданно длительного периода вероятность формирования резистентности к антимикробным препаратам становится еще более высокой.

В настоящее время имеется много доказательств того, что короткие курсы антибиотиков, назначенных в адекватных дозах по меньшей мере так же эффективны, как ранее широко практиковавшаяся длительная (7-14 дней) антибактериальная терапия хирургических инфекций. Более того, короткие курсы антибиотиков снижают стоимость лечения и уменьшают риск развития нежелательных реакций. Уменьшение длительности антимикробной терапии также сводит к минимуму продолжительность воздействия антибиотиков на бактерии и таким образом снижает селективное давление, являющееся одним из факторов, способствующих развитию антибиотикорезистентности.

В настоящее время существует два основных подхода к определению оптимальной длительности антимикробной терапии у хирургических пациентов. Первый заключается в использовании стандартов лечения, в которых длительность курса антибиотиков определяется данными, полученными при проведении первичного хирургического вмешательства. Например, пациенты с ограниченными интраабдоминальными инфекциями получают антибиотики всего в течение 2 дней, а пациенты с распространенным перитонитом - до 5 дней.

Альтернативным подходом является определение оптимальной длительности антимикробной терапии на основании динамики симптомов инфекции у пациента. В нескольких исследованиях продемонстрировано, что отмена антибиотиков при исчезновении клинических симптомов инфекции является таким же эффективным подходом, как использование курсов антибактериальной терапии фиксированной длительности, и приводит в целом к уменьшению продолжительности применения антибиотиков. Таким образом, антибактериальная терапия может быть прекращена при исчезновении таких симптомов инфекции, как лихорадка и/или лейкоцитоз.

На практике часто наблюдается увеличение продолжительности терапии антибиотиками у пациентов с сохраняющейся лихорадкой или лейкоцитозом. Такие пациенты имеют более высокий риск неэффективности терапии. Большинство специалистов считают, что сохранение клинических признаков инфекции к концу определенного периода, необходимого для оценки эффективности терапии, является показанием для проведения дополнительного диагностического поиска очагa инфекции, а не для пролонгирования антимикробной терапии.

Антибактериальная терапия хирургической инфекции без адекватного хирургического вмешательства не может быть эффективной. Необходимо подчеркнуть, что наиболее важным первичным мероприятием в лечении хирургических инфекций является распознавание и принятие решения о необходимости проведения операции.

Увеличение продолжительности курса антибиотикотерапии оправданно только у некоторых пациентов, у которых не удается достичь адекватного контроля над очагом инфекции, то есть когда первичный очаг инфекции не может быть или не был радикально удален во время первичного хирургического вмешательства (например, остеомиелит, панкреонекроз, сальпингит, холангит, дивертикулит).

Тем не менее, окончательное решение о длительности антибактериальной терапии определяется видом хирургической инфекции (например, пациенты с обширными ожогами, как правило, требуют длительных курсов антимикробной терапии, что обусловлено особенностями течения заболевания).

Ошибочные подходы к антимикробной терапии хирургической инфекции

Одним из серьезных нарушений принципов рационального использования антибиотиков является назначение повторных длительных курсов антибиотиков с их сменой, особенно на более мощные антимикробные препараты. Смена антибиотика показана только в тех случаях, когда несмотря на радикальное удаление очага инфекции сохраняются клинические симптомы инфекции через 72 ч после назначения антимикробной терапии. В большинстве случаев неэффективность лечения связана с резистентностью истинного возбудителя к эмпирической антибактериальной терапии. В связи с этим коррекция терапии должна проводиться только на основании результатов культурального исследования и определения чувствительности к антибиотикам выделенного в конкретном случае возбудителя.

Нецелесообразно назначение в послеоперационном периоде курсов системных антибиотиков, особенно после «чистых» и «условно-чистых» операций, только для «прикрытия», или «защиты» пациентов при отсутствии у них клинических симптомов и признаков инфекции. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что подобная тактика назначения антибиотиков не предотвращает развитие инфекции и более того, способствует появлению антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов.

Антибактериальная терапия в условиях отсутствия микробиологической диагностики

При отсутствии в стационаре клинической микробиологической лаборатории разработка политики применения антибиотиков должна ориентироваться на региональный или национальный формуляр. В условиях ограниченных ресурсов для микробиологической диагностики следует отдавать приоритет исследованию клинического материала от пациентов с тяжелыми нозокомиальными инфекциями, либо направляющий образцы стационар должен обеспечить проведение микробиологического исследования в другой клинической лаборатории. Не рекомендуется проводить культуральное исследование образцов, взятых из окружающей среды или у медицинского персонала.

Использование комбинаций антибиотиков у хирургических пациентов

Потенциальными преимуществами комбинированной антибактериальной терапии являются расширенный спектр активности, синергидный эффект и более медленное развитие резистентности. Несмотря на это, целесообразность использования комбинаций антибиотиков доказана лишь для нескольких ситуаций.

В целом при лечении хирургической инфекции предпочтение отдается монотерапии, а не комбинациям антибиотиков, за исключением случаев необходимости использования синергидного эффекта нескольких антибиотиков или расширенного спектра активности, который не может быть достигнут использованием одного препарата. Монотерапия снижает риск лекарственных взаимодействий, частоту ошибок применения препаратов, неадекватного дозирования и нежелательных лекарственных реакций, и как правило имеет меньшую стоимость, чем комбинированная антибактериальная терапия. Так как в большинстве случаев достаточно трудно достигнуть синергизма лекарственных препаратов, а возможность антагонизма не исключается никогда, то антибиотики должны комбинироваться только если их синергизм доказан на практике или в эксперименте. Комбинированная терапия в большинстве ситуаций не позволяет предотвратить развитие антибиотикорезистентности. К комбинациям антибиотиков, которые предотвращают развитие резистентности, относятся: антисинегнойный бета-лактам (цефтазидим) + аминогликозид (гентамицин, тобрамицин, амикацин) или ципрофлоксацин.

Комбинированные режимы антимикробной терапии должны использоваться в качестве стартовой терапии только в случае предполагаемой полимикробной этиологии хирургической инфекции, когда не доступны антибиотики, которые перекрывают весь спектр предполагаемых возбудителей и могут быть назначены в виде монотерапии. Одной из таких ситуаций является эмпирическая терапия хирургической инфекции, вызванной ассоциацией грам(-) аэробов и анаэробов (например, Bacteroides fragilis).

Такие грам(-) микроорганизмы, как Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. часто являются возбудителями нозокомиальной пневмонии у хирургических пациентов, а также возбудителями интраабдоминальных инфекций и тяжелых инфекций кожи и мягких тканей. Эти микроорганизмы, как правило, характеризуются множественной резистентностью к антибиотикам и требуют назначения специфической терапии препаратами с антисинегнойной активностью, такими как цефтазидим, цефепим, имипенем, меропенем, ципрофлоксацин. Значительная часть штаммов этих бактерий обладает множественной резистентностью, в том числе и ко многим эффективным антибиотикам. В связи с этим наиболее эффективной эмпирической антимикробной терапией у пациентов с инфекциями, вызванными P.aeruginosa или Acinetobacter spp., до того как будут получены результаты исследования in vitro чувствительности выделенных возбудителей, считается назначение двух антибиотиков. У некоторых, наиболее тяжелых пациентов лечение двумя препаратами даже при известных результатах исследования чувствительности может быть более целесообразным. Указанные микроорганизмы способны приобретать устойчивость в ходе лечения антибиотиками. Несмотря на то, что использование комбинации препаратов не может остановить этот процесс, однако оно позволяет пациенту получать хотя бы один препарат с высокой активностью в отношении возбудителя.

Необходимо помнить, что в случае назначения новых антибиотиков «сверхширокого» спектра действия (например, карбапенемов), которые перекрывают весь спектр предполагаемых возбудителей, комбинирование их с другими антибиотиками (цефалоспоринами III поколения, метронидазолом) не только нецелесообразно, но и повышает риск развития антибиотикорезистентности, нежелательных реакций и стоимость лечения. Единственным исключением является направленная терапия тяжелых полимикробных инфекций, одним из возбудителей которых являются полирезистентные грам(+) микроорганизмы (например, MRSA, VRE).

Комбинирование антибиотиков с другими лекарственными средствами (НПВС, антигистаминными препаратами, иммуномодуляторами).

На практике часто наблюдается комбинирование антибиотиков с такими препаратами, как нестероидные противовоспалительные, антигистаминные, с целью повышения эффективности и безопасности первых или ускорения клинического выздоровления пациента (или с какой-либо другой целью). Однако в клинических исследованиях было неоднократно показано, что использование антигистаминных препаратов не предотвращает сенсибилизацию организма к антигенам и продуктам жизнедеятельности бактерий.

Несмотря на то, что иммуномодуляторы могут рассматриваться в качестве дополнительной терапии инфекций, их использование должно быть ограничено отобранной по строгим показаниям категорией пациентов с подтвержденными нарушениями функции иммунной системы. Более того, при назначении иммуномодулирующих препаратов в сочетании с антибиотиками не должны нарушаться основные принципы антимикробной терапии (уменьшение дозы и длительности, изменение пути введения и др.).

В связи с тем, что в контролируемых клинических исследованиях не было выявлено дополнительных преимуществ использования антибиотиков в комбинации с иммуномодуляторами (и другими упомянутыми выше лекарственными средствами), данный подход не может быть рекомендован для практического использования. Более того, широкое и необоснованное использование таких препаратов, как НПВС, повышает затраты на лечение и увеличивает риск развития нежелательных лекарственных реакций.

Селективная деконтаминация кишечника

Селективная деконтаминация кишечника (СДК) была разработана как метод, направленный на снижение частоты летальных исходов, связанных с нозокомиальными инфекциями, вызванными грам(-) аэробами у пациентов в ОРИТ. Сущность этого метода состоит в элиминации грам(-) микроорганизмов и дрожжевых грибов из ротоглотки и ЖКТ путем использования антибиотиков с низкой системной биодоступностью при приеме внутрь, что позволяет снизить колонизацию тканей этими микроорганизмами и развитие инфекции.

Большинство микроорганизмов, вызывающих развитие ИОХВ и других нозокомиальных инфекций, являются представителями микрофлоры ЖКТ. Известно, что микроорганизмы, ответственные за развитие сепсиса и полиорганной недостаточности колонизируют кишечник, который описывают как «монитор» полиорганной недостаточности. Микрофлора кишечника содержит как аэробные, так и анаэробные микроорганизмы, которые обладая синергидным эффектом, вызывают развитие послеоперационных интраабдоминальных инфекций. Достижение перед операцией полной эрадикации анаэробов, обитающих в толстом кишечнике, представляется маловероятным, что связано с их большим количеством. Более того, удаление анаэробов нежелательно в связи с тем, что они обеспечивают колонизационную резистентность ЖКТ. В то же время можно добиться полной или значительной эрадикации из толстого кишечника грам(-) аэробов, представленных в меньшем количестве, путем проведения стандартной селективной деконтаминации кишечника (плохо абсорбируемые в ЖКТ антибиотики, используемые перорально и/или ректально), или назначением фторхинолонов. Это позволяет устранить возможность развития инфекции за счет непосредственной контаминации тканей во время операции, синергидного действия микроорганизмов или бактериальной транслокации. В контролируемых клинических исследованиях была доказана эффективность СДК при операциях на сердце и пищеводе, при трансплантации печени и тонкого кишечника, а также в колоректальной хирургии. Однако в настоящее время не существует единого мнения в отношении целесообразности проведения СДК в перечисленных ситуациях, в связи чем этот подход не может быть рекомендован для широкого применения в хирургической практике.

Ротация антибиотиков в стационаре

Концепция ротации (циклической смены) класса антибиотиков в стационаре была предложена как одна из возможных стратегий, направленных на снижение распространенности антибиотикорезистентности. Она заключается в том, что определенный класс антибиотиков или отдельный препарат перестает использоваться в стационаре в течение установленного периода времени, после чего вновь вводится в применяемые схемы терапии. Такой подход позволяет замедлить развитие резистентности у бактерий к антибиотикам, подвергающимся циклической смене.

Ежеквартальная ротация антибиотиков, входящих в схемы эмпирической терапии, может быть эффективным способом снижения заболеваемости и летальности, связанной с хирургическими инфекциями, вызванными антибиотикорезистентными штаммами микроорганизмов, у пациентов в ОРИТ. Согласно данным исследований, применение ротации антибиотиков приводило к значительному снижению частоты инфекций, вызванных резистентными штаммами как грам(+), так и грам(-) микроорганизмов. Летальность, связанная с инфекциями, также снижалась у пациентов, которые получали антибиотики, входящие в схемы ротации.

Выбор антимикробных препаратов для использования в схемах ротации основывается на локальных данных о наиболее распространенных возбудителях инфекций и их чувствительности к антибиотикам и проводится ежемесячно.

Влияние циклической смены класса антибиотиков на частоту нозокомиальных инфекций было изучено у пациентов, подвергающихся кардиохирургическим операциям. Так, наблюдалось значительное снижение частоты вентилятор-ассоциированной пневмонии после включения в схемы терапии ципрофлоксацина, вместо которого в течение 6-и предшествующих месяцев для эмпирической терапии грам(-) инфекций использовался цефалоспорин III поколения (цефтазидим). В первую очередь это было обусловлено значительным снижением частоты вентилятор-ассоциированной пневмонии, вызванной антибиотикорезистентными грам(-) бактериями. Более того, наблюдалось снижение частоты бактериемии, вызванной этими микроорганизмами.

Использование ротации антибиотиков наиболее эффективно, когда она применяется в течение ограниченного времени в отделениях с относительно стабильной микрофлорой, таких как ОРИТ, однако этот подход требует проведения адекватного микробиологического мониторинга, что связано с монотонным селективным давлением одного препарата и возможным развитием резистентности к другим классам препаратов за счет передачи генов, обеспечивающих устойчивость. Наконец, увеличение доступности различных классов антибиотиков, возможно, является более эффективной стратегией снижения риска развития резистентности, чем ротация антибиотиков.

Применение антибиотиков в амбулаторной хирургии

В ближайшем будущем большинство пациентов с хирургическими заболеваниями, в том числе с хирургическими инфекциями, возможно, будут получать лечение в центрах амбулаторной хирургии или в условиях поликлиники. В целом не проводится различий между хирургической помощью, оказываемой в этих учреждениях и в стационарах. Именно поэтому основные общепризнанные принципы периоперационной антибиотикопрофилактики и оптимальной антимикробной терапии остаются одинаковыми для всех хирургических пациентов и не зависят от места лечения. Тем не менее, все же следует указать на некоторые особенности, касающиеся выбора антибиотиков в условиях амбулаторной хирургии:

• У амбулаторных пациентов с хирургической инфекцией значительно реже, по сравнению с госпитализированными пациентами, возбудителями являются антибиотикорезистентные штаммы микроорганизмов (MRSA, VRE, P.aeruginosa, и др.). В связи с этим, традиционные менее дорогие антимикробные препараты могут так же эффективно использоваться для лечения амбулаторных хирургических пациентов, как и новые антибиотики.
• У большинства пациентов с хирургической инфекцией, получающих лечение в амбулаторных условиях, эффективным является применение пероральных режимов антимикробной терапии.

Место противогрибковых препаратов в хирургии

Такие оппортунистические микроорганизмы, как Candida spp., часто выделяются у пациентов с тяжелыми хирургическими инфекциями, которые получают терапию антибиотиками широкого спектра, подавляющими нормальную микрофлору.

К хорошо известным факторам, предрасполагающим к развитию грибковых инфекций, относятся лейкоз, лимфома, трансплантация костного мозга или органа, сахарный диабет, тяжелые ожоги, недоношенность, химиотерапия, иммуносупрессивная терапия, терапия антибиотиками широкого спектра, постоянная катетеризация, длительная госпитализация, полное парентеральное питание. Независимыми факторами риска развития нозокомиальной фунгемии являются предшествующая терапия антибиотиками, предшествующая катетеризация, выделение Candida spp. из нескольких локусов (кроме крови), предшествующий гемодиализ, азотемия, перенесенная операция на органах брюшной полости, длительное пребывание в стационаре, тяжесть основного заболевания, кандидурия, обширные ожоги, недоношенность.

Выделение Candida spp. из открытых ран, как правило, представляет собой контаминацию, а не истинную инвазию. Выделение этого возбудителя у пациентов с прободной язвой также не требует специфической терапии. В то же время достаточно широко встречаются интраабдоминальные инфекции, вызванные Candida spp., особенно у пациентов с тяжелым панкреатитом. Это связано с назначением длительных курсов антибиотиков широкого спектра пациентам с панкреатитом и частым проведением у них релапаротомий с последующим открытым ведением раны и длительным дренированием брюшной полости. Выделение кандид от иммунокомпрометированных пациентов с подтвержденным интраабдоминальным абсцессом, перитонитом, а также из мокроты или мочи служит показанием для назначения противогрибковой терапии. Хирургические пациенты, у которых наблюдается колонизация нескольких локусов, пациенты с грибковыми интраабдоминальными абсцессами и кандидозным перитонитом должны получать терапию амфотерицином В. Количество данных по эффективности использования флуконазола для лечения хирургических инфекций, вызванных Candida spp., ограничено. Вопрос об адекватности лечения флуконазолом пациентов с подтвержденной интраабдоминальной инфекцией, вызванной кандидами, остается спорным; при этом многие специалисты отдают предпочтение амфотерицину В. Тем не менее, окончательный выбор противогрибкового препарата должен определяться преимущественно риском развития токсических реакций и функцией почек у конкретного пациента.

Противогрибковые препараты также следует назначать хирургическим пациентам с однократным выделением Candida spp. из крови, то есть пациентам, у которых зарегистрирован хотя бы один эпизод фунгемии в послеоперационном периоде. Клинические исследования показали, что у этих пациентов в дальнейшем значительно чаще, по сравнению с пациентами без кандидемии, развиваются системные осложнения, связанные с грибковой инфекцией. Для эффективной терапии тяжелого системного кандидоза следует как можно раньше, сразу после получения положительных результатов микологического исследования, назначать соответствующие антимикотики. Для лечения системных грибковых инфекций в настоящее время рекомендуются амфотерицин В и его липидные или липосомальные формы, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

Необходимо отметить, что как и при применении антибиотиков, растущая интенсивность использования противогрибковых препаратов уже привела к развитию резистентности к ним, причем наиболее клинически значимым является появление штаммов Candida spp., резистентных к флуконазолу.