Subject: Кардиотоксичность различных антибактериальных препаратов
Уважаемые коллеги! На ежегодном конгрессе по антимикробной терапии МАКМАХ, который проходил в мае в Москве, С.К. Зырянов в своем докладе отметил, что азитромицин может удлинять интервал QT на ЭКГ и, как результат, приводить к развитию аритмии. Но, насколько мне известно, эритромицин и фторхинолоны значительно чаще вызывают данное осложнение. Какие существуют современные данные по этому вопросу?
Редактор сайта Posts: 113
Удлинение интервала QT и развитие аритмии (например, пируэтной желудочковой тахикардии Torsade-de-Pointes — TdP) является весьма нередким нежелательным явлением, возникающим на фоне применения многих лекарственных средств. Данные осложнения могут развиваться как на фоне применения кардиологических препаратов (в частности, некоторых антиаритмиков), так и при использовании лекарственных средств других групп (антигистаминных препаратов, антидепрессантов, нейролептиков, антипсихотических средств, бета-адреноблокаторов, противомалярийных препаратов, ингибиторов обратного захвата серотонина, некоторых вазодилататоров, антимикробных препаратов) [1].
Что касается антимикробных средств, то чаще других удлинение интервала QT и развитие аритмии вызывают фторхинолоны, макролиды (эритромицин), противогрибковые препараты (в частности, флуконазол и вориконазол), антиретровирусные препараты (ламивудин и нелфинавир) [2]. По данным Системы сообщения о нежелательных явлениях FDA США (Adverse Event Reporting System — AERS) за 5-летний период (с января 2004 г. по декабрь 2008 г.) было зарегистрировано 374 случая развития TdP тахикардии на фоне применения антимикробных препаратов, а именно, 28 антибиотиков, 8 противогрибковых препаратов, 1 препарата для лечения лепры и 26 противовирусных препаратов [2]. Наиболее часто случаи развития пируэтной желудочковой тахикардии регистрировались при использовании левофлоксацина (55), флуконазола (47), моксифлоксацина (37), вориконазола (17), ламивудина (8) и нелфинавира (6). Следует отметить, что развитие TdP тахикардии отмечалось на фоне использования самых разнообразных антиинфекционных химиопрепаратов — пентамидина (антипротозойного средства длительного действия), макролидов, линезолида, каспофунгина, индинавира, цефтриаксона, пиперациллина/тазобактама, ко-тримоксазола, метронидазола, рибавирина и др. лекарственных средств. По данным обзора литературы наиболее часто удлинение интервала QT возникает при применении эритромицина, кларитромицина, фторхинолонов и пентамидина [3].
Фторхинолоны нередко вызывают развитие сердечных аритмий, а удлинение интервала QT в настоящее время рассматривается как групповое свойство фторхинолонов [4]. Грепафлоксацин был отозван с фармацевтического рынка компанией-производителем на основании 3 сообщений о развитии сердечной аритмии по типу torsade de pointes без летального исхода и 7 сообщений о смертях вследствие сердечных нарушений, связь которых с препаратом расценивалась как возможная [4, 5]. В экспериментах на животных при быстром внутривенном введении все исследованные фторхинолоны вызывали удлинение интервала QT, однако данный эффект разных фторхинолонов существенно отличается [6, 7]. Наиболее выраженный отрицательный эффект на проводящую систему сердца оказывает спарфлоксацин, клинические проявления кардиотоксичности также регистрировались при применении левофлоксацина, офлоксацина, моксифлоксацина, гатифлоксацина.
Что касается группы макролидов, то за период с 1970 по 1996 гг. FDA было зарегистрировано 346 случаев сердечных аритмий, связанных с применением эритромицина, из них у 49 пациентов возникли жизнеугрожающие аритмии (вентрикулярные тахикардии, TdP тахикардия, трепетания желудочков) и/или летальный исход [1]. В экспериментах на крысах наиболее выраженный аритмогенный потенциал был выявлен у эритромицина и кларитромицина, в меньшей степени — у азитромицина и рокситромицина [8].
В проспективном исследовании у 47 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет было изучено влияние азитромицина на удлинение интервала QT [9]. Азитромицин назначался для лечения мигрирующей эритемы в течение 5 дней (общая доза препарата — 3 г). Пациенты до данного случая заболевания были здоровы и не получали совместно с азитромицином сопутствующей терапии. Всем участникам исследования ЭКГ выполнялась до лечения и через 7 и 14 дней после начала терапии азитромицином. Всего было проанализирована 141 ЭКГ. По сравнению с исходными данными азитромицин вызвал минимальное удлинение интервала QT — на 6-13 мс через 7-14 дней после начала применения азитромицина (при среднем исходном показателе 406 мс). У некоторых пациентов до лечения отмечалось удлинение интервала QT (превышение верхней границы нормы >440 мс), которое сохранялось после лечения, однако ни у одного пациента (как с нормальным, так и с удлиненным значением QT до лечения) не наблюдалось развития аритмии [9]. Таким образом, данное исследование продемонстрировало, что при использовании стандартного курса азитромицина может незначительно увеличиваться интервал QT без развития клинических последствий. Всего в базе данных национальной медицинской библиотеки США MEDLINE имеется 6 сообщений о развитии случаев развития аритмий на фоне монотерапии азитромицином [10-14], один случай жизнеугрожающей брадиаритмии возник у 9-месячного ребенка после передозировки препарата (ошибочного назначения в дозе 50 мг/кг) [15].
Следует помнить, что почти все случаи связанных с применением антибиотиков удлинений интервала QT возникли у пациентов с множественными факторами риска (лекарственные взаимодействия с др. препаратами, удлиняющими интервал QT, женский пол, пожилой возраст, сопутствующая патология сердца, генетическая предрасположенность и электролитные нарушения) [3].
Таким образом, азитромицин потенциально может приводить к удлинению интервала QT, однако риск данного осложнения и развития аритмии при назначении азитромицина ниже, чем при применении ряда макролидов (эритромицина и кларитромицина), фторхинолонов и многих других лекарственных средств.
Список литературы:
Meyer FP, Geller JC. QT-Intervall-Verlangerung durch Pharmaka. Rardiotoxizitat von Arzneimitteln. Monatsschr Kinderheilkd, 2004.
Poluzzi E., Raschi E., Motola D., Moretti U., De Ponti F. Antimicrobials and the risk of torsades de pointes: the contribution from data mining of the US FDA Adverse Event Reporting System. Drug Saf. 2010 Apr 1;33(4):303-14.
Simkó J., Csilek A., Karászi J., Lorincz I. Proarrhythmic potential of antimicrobial agents. Infection. 2008 Jun;36(3):194-206.
Iannini P. Prolongation of QT interval is probably a class effect of fluoroquinolones. BMJ, 2001; 322: 46.
Ball P., Mandell L., Niki Y., Tillotson G. Comparative tolerability of the newer fluoroquinolone antibacterials. Drug Saf, 1999; 21: 407-21.
Ball P. Quinolone induced QT interval prolongation: a not unexpected class effect. J Antimicrob Chemother, 2000; 45: 557-9.
Conder M.L., Lawrence J.H., Levesque P.C., Blanar M.A. Inhibition of the HERG potassium ion channel by fluoroquinolone antibiotics: correlation with the risk for clinically significant QT interval prolongation (abstr.). Program and abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, Ontario, Canada, September 17-20, 2000. Washington, DC : American Society for Microbiology, 2000: 474.
Ohtani H, Taninaka C, Hanada E, et al. Comparative pharmacodynamic analysis of QT interval prolongation induced by the macrolides clarithromycin, roxithromycin, and azithromycin. Chemotherapy 2000; 44: 2630-7.
Strle F., Maraspin V. Is azithromycin treatment associated with prolongation of the Q-Tc interval? Wien Klin Wochenschr. 2002; 114(10-11): 396-9.
Santos N., Oliveira M., Galrinho A., Oliveira J.A., Ferreira L., Ferreira R. QT interval prolongation and extreme bradycardia after a single dose of azithromycin. Rev Port Cardiol. 2010; 29(1): 139-42.
Huang B.H., Wu C.H., Hsia C.P., Yin Chen C. Azithromycin-induced torsade de pointes. Pacing Clin Electrophysiol. 2007; 30(12): 1579-82.
Kezerashvili A., Khattak H., Barsky A., Nazari R., Fisher J.D. Azithromycin as a cause of QT-interval prolongation and torsade de pointes in the absence of other known precipitating factors. J Interv Card Electrophysiol. 2007; 18(3): 243-6.
Russo V., Puzio G., Siniscalchi N. Azithromycin-induced QT prolongation in elderly patient. Acta Biomed. 2006; 77(1): 30-2.
Matsunaga N., Oki Y., Prigollini A. A case of QT-interval prolongation precipitated by azithromycin. N Z Med J. 2003; 116(1185): U666.
Tilelli J.A., Smith K.M, Pettignano R. Life-threatening bradyarrhythmia after massive azithromycin overdose. Pharmacotherapy. 2006; 26(1): 147-50.
