Состояние антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях интенсивной терапии

Информационное письмо.
Издано в 1997 году МАКМАХ совместно с Межведомственным научным советом по внутрибольничным инфекциям при РАМН и Минздраве РФ.

Содержание

Авторы
Введение
Возбудители
Резистентность к антибактериальным препаратам
Антибактериальные препараты
Выводы

Авторы

Информационное письмо подготовлено сотрудниками ЦНИИ эпидемиологии (Н.А. Сёмина), кафедры клинической фармакологии и антимикробной химиотерапии Смоленской медицинской академии (Л.С. Страчунский, Р.С. Козлов, Г.К. Решедько, О.У. Стецюк, О.И. Кречикова), Екатеринбургской больницы скорой медицинской помощи (Л.И. Ахметова, С.М. Розанова, В.А. Руднов), Казанской республиканской детской больницы (М.Р. Рокицкий, Н.Е. Марусина), Краснодарской краевой клинической больницы (Н.П. Мельникова, B.K. Тарабан, А.Ф. Ямпольский), Красноярской больницы скорой медицинской помощи (Д.Э. Здзитовецкий, Т.Б. Сказка, Н.А. Гобец), Научным центром акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (А.С. Анкирская, Т.Г. Миронова,), Центральной клинической больницы при Управлении делами Президента РФ (В.Е. Ноников, С.Д. Митрохин, Л.А. Ритчик), Нижегородской областной детской клинической больницы (О.А. Сперанская, Н.А. Ждакова, Л.А. Смирнова), Новосибирской областной клинической больницы (В.Н. Ильина), Санкт-Петербургской медицинской академии (В.В. Тец, Н.В. Заславская).

Введение

Нозокомиальные (госпитальные, внутрибольничные) инфекции остаются одной из наиболее сложных проблем в стационарах во всех странах мира, несмотря на проведение санитарно-эпидемиологических мероприятий и успехи в антимикробной терапии. Около 25% всех нозокомиальных инфекций приходится на долю пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии (ОИТ).

Несмотря на возрастание роли грамположительных бактерий и грибков в этиологии нозокомиальных инфекций, проблемными возбудителями, по-прежнему, остаются грамотрицательные аэробные микроорганизмы из семейства энтеробактерий и группы неферментирующих бактерий (НФБ): синегнойная палочка, ацинетобактеры и др.

Для рационального выбора антимикробных препаратов необходимо знание наиболее частых возбудителей нозокомиальных инфекций и их резистентности к антимикробным препаратам в данном стационаре. Большое значение имеет достоверность данных, которые должны быть получены с помощью признанных в мире, хорошо воспроизводимых методов.

В 1995-96 гг. в 10 ОИТ 9 городов России (Москва - 2 клиники, Санкт-Петербург, Екатеринбург, Казань, Краснодар, Красноярск, Новосибирск, Нижний Новгород, Смоленск) было проведено исследование распространенности грамотрицательных нозокомиальных инфекций в ОИТ и их резистентности к антибактериальным препаратам.

В целом, было выделено и исследована чувствительность к антимикробным препаратам у 1005 последовательных штаммов грамотрицательных аэробных микроорганизмов от 863 пациентов, у которых симптомы инфекции развились более, чем через 48 ч после поступления в ОИТ.

Возбудители

Наиболее частыми возбудителями нозокомиальных инфекций являлись: Pseudomonas aerugmosa (28,8%), Escherichia соli (21,4%), Klebsiella pneumoniae (16,7%), Proteus mirabilis (9,7%), Enterobacter spp. (8,2%) и Acinetobacter spp. (7,7%), которые составляли 92,5% всех штаммов. Кроме того были выделены Citrobacter spp. (1,6%), Morganella morganii (1,0%), Proteus vulgans (1,0%), Serrate marcescens (0,9%), Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia (0,9%) и другие грамотрицательные бактерии (2,1%). Наиболее частые возбудители нозокомиальных инфекций в ОИТ различных центров представлены в таблице 1.

Таблица 1. Наиболее частые возбудители нозокомиальных инфекций в ОИТ

Центр	Число штаммов	P.aeruginoza	E.coli	K.pneumoniae	P.mirabilis	Enterobacter spp.	Acinetobacter spp.
Москва, I	99	36 (36,4%)	14 (14,1%)	8 (8,1%)	13 (13,1%)	7 (7,1%)	10 (10,1%)
Москва, II	101	2 (2,0%)	32 (31,7 %)	29 (28,7%)	0	34 (33,7%)	0
С.-Петербург	100	10 (10,0%)	46 (46,0%)	19 (19,0%)	9 (9,0%)	8 (8,0%)	2 (2,0%)
Смоленск	102	34 (33,3%)	14 (13,7%)	13 (12,7%)	22 (21,6%)	6 (5,9%)	2 (2,0%)
Новосибирск	102	55 (53,9%)	5 (4,9%)	22 (21,6%)	12 (11,8%)	5 (4,9%)	0
Красноярск	104	15 (14,4%)	36 (34,6%)	18 (17,3%)	12 (11,8%)	0	18 (17,3%)
Казань	99	43 (43,4%)	21 (21,2%)	31 (31,3%)	31 (31,3%)	1 (1,0%)	0
Краснодар	97	40 (41,2%)	6 (6,2%)	8 (8,2%)	17 (17,5%)	4 (4,1%)	13 (13,4%)
Екатеринбург	99	20 (20,2%)	16 (16,2%)	12 (12,1%)	12 (12,1%)	4 (4,0%)	27 (27,3%)
Н. Новгород	102	34 (33,3%)	25 (24,5%)	8 (7,8%)	8 (7,8%)	13 (12,7%)	5 (4,9%)

Резистентность к антибактериальным препаратам

Метод Е-тестов (Etest®, АБ Биодиск, Швеция) был использован для определения минимальных подавляющих концентраций (МПК) 12 антибиотиков, наиболее часто используемых для лечения нозокомиальных инфекций: пиперациллина, пиперациллина/тазобактама, ко-амоксиклава, цефуроксима, цефтриаксона, цефотаксима, цефтазидима, имипенема, гентамицина, амикацина, ципрофлоксацина, ко-тримоксазола.

Резистентность к антибактериальным препаратам наиболее частых грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в ОИТ представлена в таблице 2.

Таблица 2. Уровень резистентности (%) к антибиотикам наиболее частых грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в ОИТ

Антибиотик	P.aeruginoza	E.coli	K.pneumoniae	P.mirabilis	Enterobacter spp.	Acinetobacter spp.
Пиперациллин	50	44	85	59	70	88
пиперациллин/ тазобактам	41	11	51	22	63	82
Ко-амоксиклав	*	27	52	20	88	73
Цефуроксим	*	19	52	32	82	96
Цефотаксим	*	6	32	20	60	88
Цефтриаксон	*	5	33	17	57	94
Цефтазидим	11	3	26	1	56	78
Имипенем	7	0	0	0	0	0
Гентамицин	75	13	58	56	42	91
Амикацин	7	1	0	1	4	7
Ципрофлоксацин	15	1	2	5	5	53
Ко-тримоксазол	*	27	51	62	12	88

* определение чувствительности не проводилось в связи с природной резистентностью к этим антибиотикам

Наиболее активным антибиотиком из группы бета-лактамов в отношении всех видов микроорганизмов был имипенем; меньшая активность отмечена у цефалоспоринов III поколения - цефтазидима, цефотаксима и цефтриаксона.

При анализе активности антибиотиков других классов, наиболее активными препаратами были амикацин и ципрофлоксацин. Необходимо отметить очень высокий уровень резистентности к гентамицину, варьирующий от 13% у E.coli до 91% у Acinetobacter spp., что может быть связано с неоправданно широким применением гентамицина в стационарах и поликлиниках.

Очень низкой являлась активность пиперациллина и его комбинации с ингибитором бета-лактамаз (пиперациллина/тазобактама) в отношении энтеробактерий и неферментирующих бактерий. Уровень резистентности к пиперациллину колеблется от 44% у E.coli до 88% у Acinetobacter spp.; к пиперациллину/тазобактаму - от 11% у E.coli до 82% у Acinetobacter spp.

Высокий уровень резистентности к ко-амоксиклаву - от 20% у P.mirabilis до 88% у Enterobacter spp. - ограничивает возможность его применения при нозокомиальных инфекциях. Это относится и к цефалоспоринам II поколения (цефуроксиму).

Необходимо отметить довольно высокую устойчивость к цефалоспоринам III поколения у К.pneumoniae, вследствие продукции бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), и Enterobacter spp., по-видимому, вследствие селекции стабильно дерепрессированных мутантов.

Хотелось бы обратить внимание на увеличение частоты нозокомиальных инфекций, вызванных Acinetobacter spp. в Москве (центр I), Красноярске, Краснодаре и Екатеринбурге. Особую тревогу вызывает нарастание резистентности к ципрофлоксацину (53% резистентных штаммов Acinetobacter spp.).

Для лечения инфекций, вызванных множественно-резистентными штаммами Enterobacter spp., можно использовать ко-тримоксазол, так как устойчивость к нему составляет 12%.

Сравнительная активность антибактериальных препаратов в зависимости от МПК₉₀ и уровня резистентности приведена в таблицах 3-4.

Таблица 3. Сравнительная активность антимикробных препаратов против наиболее частых возбудителей нозокомиальных инфекций в зависимости от МПК₉₀ (мг/л)

Антибиотик	E.coli		K.pneumoniae		P.mirabilis		Enterobacter spp.		Acinetobacter spp.		P.aeruginoza
Антибиотик	МПК₉₀ (мг/л)	Общее место	МПК₉₀ (мг/л)	Общее место	МПК₉₀ (мг/л)	Общее место	МПК₉₀ (мг/л)	Общее место	МПК₉₀ (мг/л)	Общее место	МПК₉₀ (мг/л)	Общее место
Бета-лактамы
пиперациллин	> 256	12	> 256	11	> 256	11	> 256	11	> 256	11	> 256	6
пиперациллин/ тазобактам	32	10	> 256	11	> 256	11	> 256	11	> 256	11	> 256	6
ко-амоксиклав	16	7	32	4	64	7	128	5	128	6	*	*
цефуроксим	16	7	128	9	128	9	128	5	128	6	*	*
цефотаксим	2	5	64	5	16	5	128	5	128	6	*	*
цефтриаксон	1	3	64	5	16	5	128	5	128	6	*	*
цефтазидим	1	3	64	5	1	2	128	5	64	4	8	3
имипенем	0,5	2	0,5	1	2	3	2	2	1	1	4	2
АГ
гентамицин	16	7	128	9	128	9	128	5	128	6	128	5
амикацин	4	6	2	3	4	4	4	3	4	2	16	4
Другие
ципрофлоксацин	0,06	1	0,5	1	0,25	1	0,5	1	16	3	2	1
ко-тримоксазол	64	11	64	5	64	7	8	4	64	4	*	*

АГ - аминогликозиды
* - определение чувствительности не проводилось в связи с природной резистентностью к этим антибиотикам

Таблица 4. Сравнительная активность антимикробных препаратов против наиболее частых возбудителей нозокомиальных инфекций в зависимости от уровня резистентности (%)

Антибиотик	E.coli		K.pneumoniae		P.mirabilis		Enterobacter spp.		Acinetobacter spp.		P.aeruginoza
Антибиотик	Резист. (%)	Общее место	Резист. (%)	Общее место	Резист. (%)	Общее место	Резист. (%)	Общее место	Резист. (%)	Общее место	Резист. (%)	Общее место
Бета-лактамы
пиперациллин	44,2	12	84,5	12	58,8	11	69,5	10	88,3	7	49,8	6
пип/тазо	11,2	7	51,2	8	21,6	8	63,4	9	81,8	6	41,2	5
ко-амоксиклав	27,0	10	51,8	9	29,6	6	87,8	12	72,7	4	*	*
цефуроксим	19,1	9	51,8	9	32,0	9	81,7	11	96,1	12	*	*
цефотаксим	6,0	6	32,1	5	19,6	6	59,8	8	88,3	7	*	*
цефтриаксон	4,7	5	32,7	6	16,5	5	57,3	7	93,5	11	*	*
цефтазидим	2,8	4	26,2	4	1,0	2	56,1	6	77,9	5	10,7	3
имипенем	0	1	0	1	0	1	0	1	0	1	7,3	2
АГ
гентамицин	12,6	8	57,7	11	55,7	10	41,5	5	90,9	10	75,1	7
амикацин	0,5	2	0	1	1,0	2	3,7	2	6,5	2	6,9	1
Другие
ципрофлоксацин	0,9	3	2,4	3	2,1	4	4,9	3	53,2	3	15,2	4
ко-тримоксазол	27,9	11	47,6	7	58,8	11	12,2	4	88,3	7	*	*

Антибактериальные препараты

Антибактериальную терапию получали 99,0% пациентов. Комбинации двух и более препаратов применялись у 36,2% пациентов. Из всех антибиотиков наиболее часто использовались аминогликозиды (35,3%), причем гентамицин составлял 27,3% всех назначений антибиотиков в целом, цефалоспорины III поколения - 13,2%, ампициллин - 11,5%. В то же время амикацин применялся лишь у 4,4% пациентов, ципрофлоксацин - у 2,5%, имипенем - у 2,2%. Таким образом, наиболее активные препараты получала лишь незначительная часть пациентов, находящаяся в ОИТ.

Выводы

1.	Наиболее частыми грамотрицательными аэробными возбудителями нозокомиальных инфекций в ОИТ в России являются P.aeruginosa, E.coli, K.pneumoniae, P.mirabilis, Enterobacter spp. и Acinetobacter spp.
2.	Наиболее активными антимикробными препаратами в отношении подавляющего большинства грамотрицательных аэробных возбудителей нозокомиальных инфекций являются имипенем, амикацин и ципрофлоксацин.
3.	Сравнительно высокий уровень резистентности штаммов энтеробактера и клебсиеллы к цефалоспоринам III поколения требует более обоснованного подхода к их назначению при нозокомиальных инфекциях, вызванных данными микроорганизмами.
4.	Высокий уровень резистентности к гентамицину, ингибитор-защищённым пенициллинам не позволяет рассматривать их в качестве препаратов выбора для лечения грамотрицательных нозокомиальных инфекций.
5.	Ко-тримоксазол можно применять для лечения инфекций, вызванных Enterobacter spp.
6.	В ОИТ необходимо проводить постоянный мониторинг за возбудителями нозокомиальных инфекций и их резистентностью к антимикробным препаратам.