ANTIBIOTIC.ru 

Р. Я. МЕШКОВА

РУКОВОДСТВО ПО ИММУНОПРОФИЛАКТИКЕ ДЛЯ ВРАЧЕЙ

Содержание | Виртуальная библиотека | Главная страница
Введение Вакцинация пациентов с отягощенным анамнезом. Рекомендуемые вакцины Прививочные реакции и осложнения
Иммунологические механизмы
противоинфекционной защиты		 Тактика лечения детей с различной патологией до и после вакцинации Противопоказания к вакцинации
Вакцины, состав, техника вакцинации, вакцинные препараты. Разработка новых видов вакцин Некоторые аспекты иммунизации
взрослых		 Приложение 1
Приложение 2
Стратегия вакцинации в России и других странах мира. Графики иммунизации Неотложные лечебные мероприятия при развитии поствакцинальных осложнений Словарь терминов
Список литературы

2.5.3. Клеточно-опосредованный иммунный ответ

Деление на гуморальный и клеточный иммунитет достаточно условно, т.к. в обоих случаях имеет место участие как Т-, так и В-лимфоцитов, а на вторжение инфекционного агента развиваются и гуморальный, и клеточный ответы.

Более того, как внутриклеточные, так и внеклеточные патогены при попадании в организм захватываются антигенпрезентирующими клетками (АРС), чаще всего макрофагами, перерабатываются ими ипредставляются синергичным Т-хелперам и В-лимфоцитам в виде комплексов с молекулами МНС класса I или II.

Антигенпрезентирующие клетки (APC)

Антиген является главным регулятором иммунного ответа [10], поскольку дифференцировка примитивных Т-клеток в те или иные эффекторные клетки зависит от цитокинов, секреция которых регулируется видом захваченного АРС антигена.

В периферических лимфоидных органах выделяют 3 типа специализированных АРС:
– макрофаги;
– дендритные клетки;
– В-лимфоциты.

Каждый из этих типов клеток специализируется на переработке и представлении антигенов для примитивных Т-клеток. В свою очередь макрофаги и В-клетки являются также мишенями последующих эффекторных действий Т-клеток.

Только эти 3 типа клеток экспрессируют специализированные ко-стимуляторные молекулы, которые способны затем активировать примитивные Т-клетки. Макрофаги и В-клетки экспрессируют эти молекулы только когда активируются сами вследствие инфицирования.

Макрофаги обнаруживаются во всех зонах лимфоузлов и активно захватывают микробы и другие антигены.

Дендритные клетки, которые в лимфоидных тканях называют интердигитальными ретикулярными клетками – присутствуют только в Т-клеточных зонах лимфоузлов.

В-клетки – присутствуют в лимфоидных фолликулах лимфоузлов и селезенки и особенно эффективны при захватывании растворимых антигенов, таких как бактериальные токсины, с которыми они связываются специфически с помощью поверхностных Ig молекул.

Все специализированные АРС способны экспрессировать оба класса МНС-молекул. АРС представляют пептидные фрагменты захваченного антигена рециркулирующим Т-клеткам.

В результате первого связывания примитивных Т-клеток с антигеном, презентируемым АРС, реализуется первичный иммунный ответ и генерируется иммунологическая память, которая обеспечивает защиту при последующем реинфицировании.

Роль эффекторных Т-клеток

Для участия в адаптивном иммунном ответе нативные (примитивные) Т-клетки должны быть активированы т.е. индуцированы к пролиферации и последующей дифференцировке в клетки, способные к удалению патогенов. Такие клетки называют эффекторными Т-клетками. Их основным свойством является способность действовать немедленно или очень быстро после связывания с МНС-пептидным комплексом на клетке-мишени.

Генерация эффекторных клеток из примитивных Т-клеток идет несколько дней. В конце этого периода эффекторные Т-клетки покидают лимфоидные органы, возвращаются в кровеносное русло и могут мигрировать в места инфекций. Активация примитивных Т-клеток при первичной встрече с антигеном на поверхности профессиональных АРС называемая праймингом, требует распознавания ими чужеродных пептидных фрагментов, связанных с собственными МНС-молекулами. Кроме того, требуется одновременное поступление ко-стимулирующего сигнала от специализированных профессиональных АРС.

Таким образом, Т-клетки, которые встретили специфический антиген, представленный АРС, активируются, пролиферируют и дифференцируются в эффекторные клетки, а эффекторные Т-клетки оставляют лимфоузлы через эфферентные лимфатические сосуды и входят в циркуляцию.

Эффекторные Т-клетки делят на 3 функциональных класса:

– CD8 Т-клетки – цитотоксические – распознают антигены, происходящие из возбудителей, размножающихся внутри клетки (интрацеллюлярные) и представляемые на клеточную поверхность с помощью молекул МНС класса I. К ним относятся вирусы, микобактерии и т.п. CD8 Т-клетки убивают инфицированную клетку, но при этом сами выживают.
CD4 Т-клетки распознат пептиды, связанные с молекулами МНС-класса II, и в свою очередь разделяются на 2 функциональных типа:
– CD4 (Th1) – воспалительные Т-клетки – вызывают активацию инфицированных макрофагов, что приводит к разрушению внутриклеточных микроорганизмов, синтезируют IFN-g, ИЛ-2, стимулируют размножение и дифференцировку CD8 Т-клеток, за счет выработки ИЛ-2, стимулируют размножение и усиливают активность NK-клеток. Таким образом, воспалительные CD4 T-клетки специализируются на активации макрофагов, содержащих внутри антигены. После активации воспалительные CD4 T-клетки (Th1) активируют макрофаги, что, в свою очередь, вызывает разрушение интрацеллюлярных микроорганизмов. Th1 секретируют IFN-g и другие эффекторные молекулы, а также TFN.
– CD4 (Th2) – Т-хелперные – активируют специфические В-лимфоциты, вызывая дифференцировку их в антителопродуцирующие клетки. Хелперные CD4 Т-клетки специализируются на активации В-лимфоцитов. Они секретируют ростовые факторы: IL-4, IL-5, IL-6, играющие важную роль в активации В-клеток, а также ИЛ-10. Th2-клетки экспрессируют мембран-связанные адгезивные молекулы CD40-ligand, которые, связываясь с CD40 рецептором на В-лимфоцитах, индуцируют пролиферацию В-клеток. Эти процессы лежат в основе гуморального иммунитета.

Однако не все клоны Т-хелперов можно разделить на Th1 и Th2. Есть клетки, которые секретируют все типы цитокинов. Эти клетки обозначают как Т-хелперы тип 0 (Th0). Они могут быть общими прекурсорами Th1 и Th2 клеток или могут быть третьей эффекторной по-пуляцией Т-хелперов.

В свою очередь, цитокины вовлекаются в регуляцию дифференцировки Th субпопуляций:

– IFN-g ингибирует пролиферацию Th2 клонов, но не влияет на продукцию ими цитокинов;
– ИЛ-12 – это цитокин, оказывающий мощные эффекты на Th1 клетки. ИЛ-12 продуцируется моноцитами, макрофагами и В-клетками и требуется для оптимальной продукции IFN-g. Показано, что ИЛ-12 – это обязательный фактор для генерации Th1.

Эти факты свидетельствуют, что IFN-g и ИЛ-12 можно рассматривать в качестве иммунорегуляторов, способных вмешиваться в клональную экспансию и эффекторные функции Th2 клеток. Кроме того, при нарушении продукции ИЛ-4 Th1 клетками может происходить регуляция развития Th0 клеток в Th2, что приводит к восстановлению продукции ИЛ-4. В итоге, баланс ИЛ-4 и ИЛ-12 обеспечивает дифференцировку Th0 клеток в Th1 и Th2 [89].

Дифференцировка нативных CD4 Т-клеток в эффекторные клетки зависит от цитокинов, индукция которых регулируется главным образом антигеном [89]:

1. Внутриклеточные патогены (в основном вирусы и некоторые бактерии) индуцируют секрецию макрофагами ИЛ-12, который в свою очередь может активировать NK-клетки и выделение ими IFN-g. Нативные CD4 Т-клетки, активированные в присутствии ИЛ-12 и IFN-g, коммитированы к дифференцировке в Th1-клетки. Тh1-лимфоциты стимулируют пролиферацию и дифференцировку CD8-клетoк и превращение их в зрелые Т-киллеры. Так происходит индукция воспалительного или клеточно-опосредованного ответа.
2. Внеклеточные возбудители в основном могут стимулировать другие клетки к выделению ИЛ-4. Нативные CD4 Т-клетки, активирующиеся в присутствии ИЛ-4, коммитированы к дифференцировке в Th2-клетки. Эти клетки выделяют цитокины, опосредующие клональную экспансия и дифференцировку в плазматические клетки стимулированных антигеном В-лимфоцитов. Так происходит индукция гуморального иммунного ответа.

В противоположность, ингибируют генерирование воспалительных Th1 клеток цитокины ИЛ-4 и ИЛ-10, а ингибируют пролиферацию хелперных Т-клеток (Th2) – другой цитокин, а именно: IFN-g.

Клетки, на которые оказывают действие эффекторные Т-клетки, называют клетками-мишенями. Таким образом, цитокины в ранней фазе инфекции влияют на функциональную дифференцировку CD4 Т-клеток. Это главная часть адаптивного иммунного ответа, обеспечивающая в ответ на антиген либо продукцию антител, либо активацию макрофагов и Т-киллеров.

Помимо указанных молекул, все 3 класса эффекторных Т-клеток экспрессируют мембран-ассоциированные адгезивные эффекторные молекулы, которые, подобно цитокинам, индуци-руются благодаря распознаванию антигена на клетке-мишени и представлены соответственно: Fas-Ligand на CTL, CD40-Ligand на Th2, TNF на Th1.

Механизмы T-клеточно-опосредованной цитоксичности

Эффекторные функции Т-клеток опосредуются благодаря индукции экспрессии как мембран-связанных, так и секретируемых молекул. Эффекторные Т-клетки секретируют молекулы, которые разделяются на 2 больших класса:

1. Цитотоксины - которые выделяются CD8 Т-клетками и некоторыми воспалительными (Th1) CD4.

2. Цитокины - которые выделяются всеми эффекторными Т-клетками и являются медиаторами эффекторных действий CD4 Т-клеток.

Цитотоксины не являются специфическими и могут действовать на все виды клеток. Цитокины действуют благодаря специфическим рецепторам к ним на клетке-мишени, а основные эффекторные действия CD4 Т-клеток направлены именно на специализированные клетки, экспрессирующие эти рецепторы.

К цитотоксинам, секретируемым CD8 Т-клетками, относятся: перфорин-1, который создает "дыру" в мембране клетки-мишени; гранзимы, которые представлены протеазой и часто IFN-a. К мембран-связанным эффекторным молекулам на CD8 Т-клетках относят Fas-ligand, связывание которого с Fas рецептором индуцирует апоптоз клетки-мишени. Апоптоз - это генетически запрограммированная гибель клетки.

Как известно, все вирусы и некоторые бактерии размножаются в цитоплазме инфицированных клеток. Кроме того, вирусы - это патогены, которые не имеют собственных биосинтетических или метаболических аппаратов и могут реплицироваться только внутри клетки. Находясь внутри клеток, эти патогены остаются нечувствительными к антибиотикам и могут быть элиминированы только благодаря разрушению инфицированных клеток.

Таким образом, главная роль CTL - ограничение интрацеллюлярных инфекций, таких как вирусные инфекции и внутрицитоплазматические бактерии, некоторые протозойные инфекции (например токсоплазмоз).

В основе механизмов Т-клеточной цитотоксичности лежат следующие процессы (рис. 2а):

– специфическое разпознавание антигена;
– соединение CTL и клеток-мишеней благодаря механизмам адгезии (Fas-ligand и Fas-рецептор - это связывание приводит к индукции апоптоза клетки-мишени);
– выделение перфорина-1 - протеина, который вызывает "дыру" в мембране клетки-мишени, через которую внутрь клетки входят фрагментины (протеазы, гранзимы). Фрагментины так же способны индуцировать апоптоз клеток-мишеней;
– CD8 Т-клетки продуцируют IFN-g, который ингибирует репликацию вирусов, а также важен для индукции экспрессии молекул МНС класса 1 и активации макрофагов.

CTL убивают клетки-мишени с высокой точностью, с минимальным вредом для соседних клеток. Эта точность - гарантия минимизации разрушения тканей.



Рис. 2. Индукция клеточно-опосредованного иммунного ответа

Рис. 2. Индукция клеточно-опосредованного иммунного ответа:
а) роль CD8 T-лимфоцитов; б) роль CD4 (Th1)-лимфоцитов

Механизмы эффекторного действия воспалительных CD4 T-клеток (Th1)

Макрофаги активируются благодаря воспалительным CD4 Т-клеткам. Некоторые микроорганизмы, такие как микобактерии (туберкулез, лепра) - это интрацеллюлярные патогены, которые находятся в везикулах, называемых фаголизосомы, макрофагов, где они недоступны для действия как антител, так и CTL.

Эти микробы обычно сохраняют себя внутри фагоцита благодаря ингибиции слияния лизосомы с фаголизосомой, в которой они растут, или благодаря предупреждению излияния этих везикул, для чего требуется активация лизосомальных протеаз. Такие микроорганизмы элиминируются, когда происходит активация макрофагов с помощью воспалительных CD4 Т-клеток, т.е. воспалительные CD4 Т-клетки координируют ответ к интрацеллюлярным бактериям и паразитам.

Зрелые CD4 Т-клетки (Th1) координируют иммунный ответ на эти интрацеллюлярные патогены благодаря синтезу и секреции комплекса цитокинов, которые действуют как локально, так и дистанционно.

Активированные Th1 клетки выделяют следующие цитокины (рис. 2б):

–IFN-g, который активирует макрофаги, что позволяет им убивать захваченные бактерии.
–TNF-b (LT, лимфотоксин) - у хронически инфицированных макрофагов уменьшается способность убивать интрацеллюлярные бактерии, а TNF-b (LT) может убить эти макрофаги. Освобожденные при этом бактерии захватываются и разрушаются свободными макрофагами. Таким образом, INF-g и TNF-a - как синергисты удаляют интрацеллюлярные бактерии.
–IL-2 - индуцирует Т-клеточную пролиферацию, увеличивает число эффекторных клеток, потенцирует выделение других цитокинов.
–IL-3, GM-CSF - стимулируют продукцию новых макрофагов путем активации гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге.
–MCF - (макрофаг-хемотаксис) - хемокин, вызывающий активацию эндотелия и индукцию прохождения макрофагов из сосудистого русла в зону инфекции (диапедез). Это сигнал макрофагам для миграции их в зону инфекции.
–MIF (фактор, ингибирующий миграцию макрофагов) - хемокин, вызывающий хемотаксис в зону инфекции, иными словами, благодаря MIF происходит аккумуляция макрофагов в зоне воспаления.

Таким образом, воспалительные Т-клетки (Th1) координируют ответ макрофагов, вызывая индукцию антибактериальных механизмов в макрофагах, известную как активация макрофагов. Макрофаги требуют 2 сигнала для активации:

–IFN-g - это макрофаг-активирующий цитокин, продуцируемый зрелыми воспалительными Т-клетками (Th1).
–TNF-a мембран-связанная молекула, индуцируемая зрелыми эффекторными CD4 Т-клетками, когда они распознают специфический антиген на поверхности макрофага.

Активированные макрофаги подвергаются изменениям, которые значительно увеличивают их антибактериальную эффективность и усиливают иммунный ответ в ответ на интрацеллюлярные возбудители.

Экспрессия поверхностных молекул МНС класса 2 увеличивается в активированных макрофагах, которые так же экспрессируют TNF-a рецепторы и секретируют TNF-a. Этот аутокринный стимул действует синергично с INF-g, секретируемых воспалительными CD4 Т-клетками (Th1) - что приводит к увеличению антибактеральной активности макрофагов. Частично это действие усиливается за счет продукции NO и радикалов кислорода.

Таким образом, активированные макрофаги благодаря IFN-g, секретируемому зрелыми CD4 (Th1), играют главную роль в защите от патогенов, которые размножаются в везикулах макрофагов.


2.5.4. Гуморальный иммунный ответ

Многие бактерии, вызывающие заболевания у человека, размножаются в экстрацеллюлярной среде, кроме того, большинство интрацеллюлярных патогенгов могут распространяться от клетки к клетке через экстрацеллюлярные жидкости.

Гуморальный иммунный ответ опосредуется молекулами антител, которые секретируются плазматическими клетками, и ведет к разрушению экстрацеллюлярных микроорганизмов, а также предотвращает распространение интрацеллюлярных инфекций.

Имеются 3 пути реализации антителами защиты хозяина против инфекций:

1. Нейтрализация - когда антитела предупреждают прилипание патогенов к эпителию.

2. Опсонизация - когда антитела содействуют фагоцитозу бактерий. Комплексы антител с бактериями присоединяются к поверхности фагоцита за счет Fc-рецептора на поверхности фагоцита.

3. Активация комплемента.

В-лимфоциты являются предшественниками плазматических клеток.

В ранней фазе В-клеточного ответа важная роль принадлежит молекулам поверхностной мембраны Т-хелперов, относящимся к семейству TNF и известных как CD40-ligand, которые связываются с молекулами CD40 на поверхности В клеток. CD40 - это член семейства TNF-рецепторов, которые аналогичны TNF-рецептору на макрофагах и Fas-R на мишенях цитотоксических клеток. Активация T-клеток вызывает экспрессию на поверхности T-клеток молекул CD40-ligand, которые связываются с молекулой CD40 на B-клеточной поверхности. Связывание CD40-ligand с рецептором индуцирует поверхностную экспрессию B7.1 и B7.2, что вызывает активацию примитивных T-клеток.

Связывание CD40 с CD40-Ligand помогает переходу В-клеток в клеточный цикл и является первоначальным для В-клеточного ответа на тимус-зависимые антигены (рис. 3).



Индукция гуморального иммунного ответа

Рис. 3. Индукция гуморального иммунного ответа.

Цитокины, секретируемые Т-хелперами (IL-4, 5, 6), необходимы для активации В клеток.

Для успешного синтеза специфических антител необходим целый ряд межклеточных взаимодействий. Поверхностные иммуноглобулины на В-лимфоцитах служат в качестве рецепторов для антигена на В-лимфоцитах, а также играют важную роль в их активации, а именно:

  • Подобно рецепторам к антигенам на Т-лимфоцитах, они связывают антиген, что является прямым сигналом для активации В-лимфоцитов.
  • Они поставляют антиген внутрь клетки, где он разрушается и возвращается на поверхность В-клетки в виде пептидов, связанных с молекулами МНС класса II.
  • Затем комплекс "пептиды + молекулы МНС класса II" распознается антиген-специфическими зрелыми Т-хелперами (Th2), что в свою очередь является триггерным фактором для пролиферации В-лимфоцитов и дифференцировки их в плазматические антитело-секретирующие клетки.

Антигены, которые требуют Т-клеточной помощи для активации В-лимфоцитов, называются тимус-зависимыми. У лиц, у которых тимус недоразвит, нет эффективного иммунного ответа к тимус-зависимым антигенам.

Некоторые микробные агенты, части микробной клетки, такие как бактериальные полисахариды, могут напрямую активировать В-клетки в отсутствие Th2-клеток и обеспечивать низкий уровень антител, но быстро продуцируемых, против многих важных бактериальных патогенов. Такие антигены называют тимус-независимыми. Антитела, индуцированные благодаря только одним микробным антигенам, являются менее разнообразными и менее функционально универсальными, чем индуцированные с помощью Т-клеток.

Таким образом, антительный ответ инициируется, когда В-клетки связывают антиген и есть сигнал хелперных Т-клеток (Th2) или благодаря преимущественному действию некоторых микробных антигенов на B-лимфоциты.

Общее правило адаптивного иммунитета - это то, что нативные антиген-специфические лимфоциты не могут быть активированы только одним антигеном. Нативные Т-клетки требуют ко-стимулирующего сигнала от профессиональных АРС. Нативные В-клетки требуют дополнительных сигналов, которые идут от зрелых хелперных Т-клеток (Th2) или, в некоторых случаях, напрямую - от микробных антигенов.

Второй сигнал требуется для активации В-клеток при внедрении как тимус-зависимых, так и для тимус-независимых антигенов.

Итак, первый сигнал - для активации В-лимфоцитов исходит от специфического рецептора антигена, это разпознавание специфического антигена.

Второй сигнал исходит: а) в случае тимус-зависимых антигенов исходит от хелперных Th2 клеток, которые распознают фрагменты антигена, связанные с молекулами МНС класса 2 на поверхности В-лимфоцитов; б) в случае тимус-независимых антигенов исходит от самих антигенов.

В-клетки становятся мишенями для зрелых хелперных Т-клеток, когда антигены связываются с поверхностными иммуноглобулинами на В-лимфоцитах, интернализируются и возвращаются на поверхность В-лимфоцитов как пептиды, связанные с молекулами МНС-класса II.

Чтобы нативный антиген-специфический В-лимфоцит и антиген-специфический хелперный Т-лимфоцит, встретились для инициации Т-клеточно-зависимого антительного ответа, необходимо, чтобы В-клетки мигрировали через лимфоидные ткани.

Известно, что В-клетки мигрируют через периферические лимфоидные органы во многом теми же путями, что и Т-клетки, причем число антиген-специфических В-клеток увеличивается в лимфоузлах, дренирующих место инфекции. Далее происходит цепь взаимосвязанных процессов [89].

1.Инициальная фаза В-клеточной пролиферации имеет место в Т-клеточной зоне лимфоидных тканей, обычно около лимфоидных фолликулов. Рециркулирующие В-клетки входят в лимфоидные органы через высокие эндотелиальные венулы и мигрируют к первичному фолликулу.
2.Антиген-специфические В-клетки стимулируются к пролиферации благодаря активирующему действию Т-хелперов (Th2).
3.Первичное взаимодействие антиген-специфических В-клеток с соответствующими хелперными Т-клетками имеет место в маргинальной Т- и В- зонах лимфоидной ткани.
4.Активированные В-клетки (лимфобласты) затем мигрируют в первичные лимфоидные фолликулы, где они быстро пролиферируют, формируя герминативные центры. Герминативные центры - это место соматических гипермутаций и селекции высокоаффинных В-клеток на сети фолликулярных дендритных клеток.
5.В лимфоидных фолликулах (первичных фолликулах) имеет место экспансия В-клеточных клонов. Эти фолликулы появляются спустя 5 дней после первичной иммунизации, что коррелирует со временем, необходимым для дифференцировки хелперных Т-клеток.
6.Пролиферирующие В-клетки формируют первичный фолликул и начинается секреция антител плазматическими клетками.

Плазматическая клетка - это терминальная стадия дифференцировки B-клеток (табл. 10). Плазматические клетки секретируют антитела с высокой скоростью. Они не могут долго взаимодействовать с T-хелперами, так как у них снижено содержание поверхностных иммуноглобулиновых рецепторов и молекул МНС класса II (табл. 11).


Таблица 10. Стадии дифференцировки B-клеток [89]

  Поверхностные маркеры
Антиген-независимая
А. Костный мозг
  • Стволовая клетка
    		•   
  • Ранние пре В-клетки
    		•  CD45R, МНС класса 2, CD19, 38, 40
  • Поздние пре В-клетки
    		•  CD45R, МНС класса 2, CD19, 38, 40
  • Пре-В-клетки
    		•  m-цепь, CD45R, MHC класса 2, CD19, 20, 38, 40
  • Незрелые В-клетки
    		•  Ig M, CD 45R, CD 19, 20, 21, 40; MHC класса 2
    Антиген-зависимая
    Б. Периферические лимфоидные органы
  • Зрелые нативные В-клетки
    		•  IgM, IgD, CD 19, 20, 21, 40, CD45R
  • Лимфобласт
    		•  Секретируют IgМ. CD45R, МНС класса II, CD19, 20, 21, 40
  • В-клетки памяти
    		•  IgG поверхностные
    В. Терминальная дифференцировка
  • Плазматическая клетка
    		•  секреция Ig, антиген-1, CD 19, 20, 21, 38


    Таблица 11. Особенности, свойственные В-клеткам и плазматическим клеткам

      В-клетки Плазматические клетки
    Поверхностные иммуноглобулины + –
    МНС класса II + –
    Секреция иммуноглобулинов – +

    Специальные регионы лимфоидных тканей обеспечивают микроокружение, где антиген-специфические В-клетки могут взаимодействовать со зрелыми Т-хелперами, специфичными для того же антигена.

    Антителосекретирующие плазматические клетки, которые дифференцируются в лимфоидных тканях, остаются в медуллярной зоне лимфоузлов и в красной пульпе селезенки. Обе эти зоны содержат большое количество макрофагов, которые помогают ограничивать инфекционные агенты в лимфоидной ткани.

    Другие пути миграции у IgА-секретирующих плазмобластов. Обычно их миграция начинается в пейеровых бляшках и через эфферентные лимфатические пути - к мезентериальным лимфоузлам и далее они переходят в кровь; с кровью они распределяются затем к Lamina propria тонкого кишечника, в пот, слезы, слюнные железы, грудное молоко.

    В итоге, В-клетки, покидающие герминативные центры, дифференцированы либо в антитело-секретирующие плазматические клетки, либо в В-клетки памяти.

    Который из этих 2-х путей будет иметь В-клетка - определяется благодаря сигналам от фолликулярных дендритных клеток и Т-клеток. Хотя сигнал для дифференцировки в плазматические клетки не достаточно хорошо известен, предполагается, что это CD23 на поверхности фолликулярных дендритных клеток.

    Антитела

    Главный вклад В-клеток в адаптивный иммунитет - это продукция антител в ответ на инфекцию. Антитела это антиген-специфические продукты В-клеток. Антитела формируют семейство протеинов плазмы, известных как иммуноглобулины.

    Антитела имеют 2 разных функции:
    - специфически связываются с молекулами патогенов, вызывающих иммунный ответ;
    - рекрутируют другие клетки и молекулы для разрушения патогена.

    Эти функции структурно различаются в молекуле антитела, когда одна часть специфически распознает антиген, тогда как другая - включает эффекторные механизмы.

    Структурно антиген-связывающие регионы резко различаются у разных молекул антител и известны как вариабельные регионы. В результате формируется разнообразие молекул антител, что является результатом высокоспециализированного механизма.

    Каждая молекула антител содержит тяжелые (H) и легкие (L) цепи, тяжелые цепи соединены друг с другом дисульфидными мостиками, и каждая тяжелая цепь соединена с легкой цепью дисульфидным мостиком.

    Существует только 2 типа легких цепей: l и k. Соотношение 2-х видов легких цепей варьирует от вида к виду. Например, у мышей отношение k к l равно 20:1, тогда как у человека 2:1, а у котов 1:20. Нарушения этого соотношения может иногда быть использовано для обнаружения нарушений в иммунной системе. Например, увеличение l легких цепей у человека может отражать присутствие l-продуцирующей В-клеточной опухоли.

    Имеется 5 основных типов тяжелых цепей: m, d, a, g, e. Это определяет изотип и функциональную активность молекул антител: это IgM, IgD, IgA, IgG, IgE. Каждый изотип имеет определенные функции в иммунном ответе и особенности, что определяется благодаря карбокситерминальной части тяжелой цепи, где они соединены с легкой цепью.

    При этом тяжелые и легкие цепи составляют константный (C) и вариабельные (V) регионы молекулы антитела. Fab-фрагмент - это антигенсвязывающий участок, а Fc - это константный уча-сток молекулы антитела.

    Каждая цепь имеет различную последовательность доменов, которые в свою очередь содержат 110 аминокислот. Легкие цепи имеют 2 домена, тяжелые - 4 (в частности, на примере IgG). Все домены имеют подобную последовательность аминокислот.

    В ответ даже на простой антиген возникает много различных молекул антител, каждая с уникальным аффинитетом и 5-ю специфичностями. Репертуар молекул антител - это 1011 различных молекул антител.

    Различия иммуноглобулинов

    Изотипы - различия между константными регионами молекул антител. Существует 5 изотипов антител, что соответствует 5 классам: IgA, IgM, IgG, IgD, IgE.

    Аллотипы - различия в константных областях тяжелых цепей, определяют аллели одного изотипа. (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2).

    Идиотипы - различия в последовательности аминокислот VH и VL участков отдельной молекулы иммуноглобулина за счет реаранжировки генов указанных участков.

    Каждый изотип Ig имеет специализированные функции (табл. 12).



    Таблица 12. Сравнительная характеристика разных классов иммуноглобулинов [89]

    Функциональная активность IgM IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA IgE IgD
    Нейтрализация + ++ ++ ++ ++ ++ – –
    Опсонизация – +++ – ++ + + – –
    Активация системы комплемента +++ ++ + ++ – + – –
    Сенсибилизация тучных клеток – – – – – – +++ –
    Транспорт через эпителий + – – – – +++
    (димер)    		 – –
    Транспорт через плаценту – +++ +++ +++ +++ – – –
    Диффузия в экстраваскулярные зоны +/– +++ +++ +++ +++ +++
    (мономер)    		 ++ ++

    2.5.5. Первичный иммунный ответ

    При первом попадании в организм антигена формируется первичный иммунный ответ, который характеризуется в ранней фазе преимущественной продукцией IgM-антител, тогда как доминирующий изотип антител, продуцируемый в раннем вторичном и последующх ответах - это обычно IgG или в некоторых случаях IgA и IgE-антитела.

    При вторичном ответе антитела продуцируются В-клетками памяти, которые уже переключились с продукции IgM на более зрелые изотипы и экспрессируют IgG, IgA или IgE на их поверхности, так же хорошо, как и высокий уровень молекул МНС класса II. В результате В-клетки памяти способны взаимодействовать со зрелыми Т-хелперами при низких дозах антигена.

    Повторные циклы иммунизации ведут к увеличению аффинитета антител, а также значительно быстрее достигается максимальный уровень синтеза антител.


    © 2000-2007 НИИАХ СГМА Rambler's Top100 TopList Rambler's Top100