СОВРЕМЕННАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

СОВРЕМЕННАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов. Руководство для врачей

---

Содержание

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

ANTIBIOTIC.ru

---

Противовирусные препараты

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
С РАСШИРЕННЫМ СПЕКТРОМ АКТИВНОСТИ

РИБАВИРИН

Виразол, Ребетол

Обладает широким спектром активности в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов и высокой токсичностью. Механизм противовирусного действия до конца не выяснен.

Спектр активности

Клиническое значение имеет активность против респираторно-синцитиального вируса, а также вирусов, вызывающих лихорадку Ласса, геморрагическую лихорадку с почечным синдромом и гепатит С (в комбинации с интерфероном-альфа).

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь - 35-45%. При ингаляционном применении высокие концентрации отмечаются в секретах дыхательных путей и значительно более низкие в плазме. При повторных введениях может накапливаться в эритроцитах. Проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени, экскретируется с мочой. Т_1/2 - 30-60 ч, при почечной недостаточности возрастает.

Нежелательные реакции

• Местные - сыпь, раздражение кожи, слизистых оболочек глаз и дыхательных путей, бронхоспазм (отмечаются как у пациентов, так и у медперсонала при использовании аэрозольной лекарственной формы). Возможна кристаллизация рибавирина в дыхательных путях и интубационных трубках.
• Гематотоксичность - анемия, лимфоцитопения (у больных СПИДом); гемолитическая анемия (чаще к 4 неделе), обратима, не требует специфического лечения, нормализация гемоглобина наступает при временном уменьшении дозы.
• Нейротоксичность - головные боли, усталость, раздражительность, бессонница.
• ЖКТ - металлический вкус во рту, боли в животе, метеоризм, тошнота.
• Тератогенное действие.

Показания

• Инфекции, вызванные РСВ (серологически подтвержденные): тяжёлый бронхиолит и пневмония у новорожденных и детей раннего возраста, относящихся к группе риска (врожденные пороки сердца, иммунодефицит, бронхолегочная дисплазия), а также ассоциированные с тяжелым муковисцидозом или легочной гипертензией.
• Лихорадка Ласса.
• Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.
• Гепатит С (в сочетании с интерфероном-альфа или пегинтерфероном альфа).

Противопоказания

Абсолютные

• Беременность.
• Терминальная почечная недостаточность.
• Анемия.
• Гемоглобинопатии.
• Тяжелая сердечная недостаточность.

Относительные

• Неконтролируемая гипертензия.
• Пожилой возраст.

Предупреждение

Из-за его тератогенного действия противопоказан при беременности и представляет опасность в случае беременности у медперсонала.

Всем женщинам, получающим рибавирин (и в том случае, если их партнеры получают его), следует предохраняться от беременности во время всего курса терапии, а также на протяжении 4 месяцев после окончания лечения. Тест на беременность необходимо повторять ежемесячно, а также в течение 4 месяцев после окончания лечения. Если в этот период возникает беременность, необходимо предупредить пациентку о высоком риске тератогенного эффекта.

В целях «защиты» медперсонала ингаляционное введение рибавирина допускается только с использованием специального небулайзера.

Перед применением рибавирина необходимо обязательное серологическое подтверждение наличия РСВ-инфекции, а также определение HCV РНК методом полимеразной цепной реакции (у пациентов с гепатитом С).

Дозировка

Взрослые

При лихорадке Ласса и геморрагической лихорадке: внутривенно - первая доза 2,0 г, затем по 1,0 г каждые 6 ч в течение 4 дней и далее по 0,5 г каждые 8 ч в течение 6 дней.

При гепатите С: внутрь 1,0-1,2 г в сутки в течение 12 месяцев.

Новорожденные и дети

При РСВ-инфекции: ингаляционно (с помощью небулайзера) 20 мг/мл (6,0 г в 300 мл стерильной воды) в течение 18 ч в день, курс лечения - 3-7 дней.

Форма выпуска

Флаконы по 6,0 г порошка для приготовления раствора для инфузий; капсулы по 0,2 г.

ЛАМИВУДИН

Зеффикс, Эпивир ТриТиСи

Активен против ретровирусов и вируса гепатита В.

Фармакодинамика

В клетках, пораженных вирусом, активируется, превращаясь в ламивудин трифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу вируса гепатита В и обратную транскриптазу ВИЧ. Отмечены случаи развития резистентности вируса гепатита В.

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь - 86-88%. Распределяется во многие ткани и секреты, проходит через ГЭБ. Выводится почками. Т_1/2 - 5-7 ч, при почечной недостаточности возможно удлинение.

Нежелательные реакции

Как правило, хорошо переносится. В редких случаях вызывает лактацидоз и гепатомегалию со стеатозом, которые, возможно, связаны с нарушением функции митохондрий.

Показания

• Хронический гепатит В.

Предупреждение

При монотерапии может довольно быстро развиваться резистентность к ламивудину как вируса гепатита В, так и ВИЧ, если имеет место двойное инфицирование.

Дозировка

Взрослые

Внутрь - по 0,1 г один раз в день в течение года; у ВИЧ-инфицированных пациентов - по 0,15 г каждые 12 ч.

Форма выпуска

Таблетки по 0,1 г.

ИНТЕРФЕРОНЫ

Интерфероны - группа биологически активных белков, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции. Интерферон секретируется во внеклеточную жидкость и через рецепторы действует на другие клетки, повышая устойчивость к внутриклеточным микроорганизмам, в первую очередь - вирусам. Интерфероны не обладают специфичностью и подавляют репликацию различных вирусов. Основной механизм противовирусного действия интерферона заключается в подавлении синтеза вирусных белков.

По структуре и биологическим свойствам интерфероны подразделяются на три вида: α, β, γ. По способу получения выделяют лейкоцитарные, лимфобластоидные и рекомбинантные интерфероны. Наиболее широко как противовирусные препараты используются рекомбинантные интерфероны альфа. В последние годы разработаны пегилированные интерфероны (пегинтерфероны), получаемые путём присоединения полиэтиленгликоля и обладающие более высоким периодом полувыведения и клинической эффективностью.

ИНТЕРФЕРОН-АЛЬФА: ОБЩИЕ СВОЙСТВА

Фармакокинетика

Являясь белком, интерферон-альфа разрушается в ЖКТ, поэтому применяется только парентерально. При внутримышечном введении биодоступность составляет 80%, максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 3,8 ч. Отмечены низкие концентрации в секретах дыхательных путей, тканях глаза, ЦНС. Подвергается быстрой инактивации в почках, в меньшей степени - в печени. Т_1/2 - 2-4 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Пегинтерферон альфа имеет более длительный Т_1/2.

Нежелательные реакции

Нежелательные реакции рекомбинантных интерферонов-альфа являются дозозависимыми.

Ранние (чаще на первой неделе лечения).

• Гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой, миалгией, болезненностью глазных яблок, как правило, исчезает после 4-5 инъекций и не требует снижения дозы или отмены препарата.

Меры профилактики: назначение парацетамола перед введением интерферона.

Поздние (на 2-6 неделе терапии, нередко бывают причиной отмены интерферона).

• Гематотоксичность - анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.
• Нейротоксичность - сонливость, заторможенность, депрессия, реже судороги.
• Кардиотоксичность - аритмии, транзиторная кардиомиопатия, артериальная гипотензия.
• Аутоиммунный тиреоидит.
• Гиперлипидемия.
• Аллопеция, кожные высыпания.
  Меры контроля: контроль кроветворения, уровня печеночных ферментов, электролитов, ЭКГ.

Лекарственные взаимодействия

Интерферон альфа ингибирует микросомальные ферменты печени (цитохром Р-450), поэтому может нарушать метаболизм многих препаратов (теофиллина и др.), повышая их концентрацию в крови.

В связи с риском возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС следует с особой осторожностью применять одновременно с интерфероном альфа наркотические, снотворные и седативные препараты.

Показания

• Хронический гепатит В (при наличии репликации вируса: HBV, ДНК, HBeAg, в сыворотке крови) и повышенного уровня трансаминаз.
• Острый гепатит С.
• Хронический гепатит С (HCV РНК в сыворотке крови), повышенный уровень трансаминаз.

Противопоказания

Абсолютные

• Психоз (на момент лечения или в анамнезе).
• Тяжелая депрессия.
• Нейтропения или тромбоцитопения.
• Тяжелая патология сердца.
• Декомпенсированный цирроз печени.
• Неконтролируемые судороги.
• Трансплантация органов (кроме печени).

Относительные

• Аутоиммунные заболевания.
• Неконтролируемый диабет.

Дозировка

Взрослые

Хронический гепатит В

По 5 млн МЕ ежедневно или по 10 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4-6 месяцев.

Острый гепатит С

Режим высоких доз - по 10 млн МЕ ежедневно до нормализации трансаминаз, далее 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 6 месяцев.

Режим средних доз - по 5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 2 месяцев, далее 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4-10 месяцев.

При плохой переносимости переходить на режим малых доз по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течении 3-6 месяцев.

Хронический гепатит С

Монотерапия - по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 12 месяцев. При отсутствии ответа (сохранение HCV РНК в сыворотке крови) через 3 месяца от начала терапии целесообразно проведение комбинированной терапии.

Комбинированная терапия:

1) Интерферон альфа + рибавирин. При массе тела ≤75 кг интерферон альфа 3 млн МЕ 3 раза в неделю, рибавирин 1 г/сут (2 капсулы утром + 3 капсулы вечером). При массе тела >75 кг интерферон альфа 3 млн МЕ 3 раза в неделю, рибавирин 1,2 г/сут (3 капсулы утром + 3 капсулы вечером).

2) Пегинтерферон альфа-2b + рибавирин. При массе тела <65 кг пегинтерферон альфа-2b 1,5 гк/кг 1 раз в неделю, рибавирин 0,8 г/сут. При массе тела 65-85 кг пегинтерферон альфа-2b 1,5 гк/кг 1 раз в неделю, рибавирин 1 г/сут. При массе тела >85 кг пегинтерферон альфа-2b 1,5 мгк/кг 1 раз в неделю, рибавирн 1,2 г/сут.

При хроническом гепатите С - по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 3 месяцев, при нормализации уровня трансаминаз и снижении концентрации HCV РНК - введение в той же дозе в течение 9-15 месяцев. Если через 3 месяца от начала терапии уровень АЛТ остается повышенным и продолжает определяться HCV РНК, доза может быть повышена до 5 млн МЕ 3 раза в неделю.

Дети старше 1 года

Эффективность и безопасность интерферонов у детей окончательно не установлены. В законченных к настоящему моменту контролируемых исследованиях выявлена эффективность следующих режимов терапии: хронический гепатит В - 6 млн МЕ/м² поверхности тела 3 раза в неделю в течение 6 месяцев; хронический гепатит С - 3-5 млн МЕ/м² 3 раза в неделю в течение 12 месяцев.

ПРЕПАРАТЫ ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА

Рекомбинантные интерфероны

Все коммерческие препараты этой группы представляют собой рекомбинантную форму человеческого α₂-интерферона, поэтому их фармакологическое действие сходно. В зависимости от содержания аминокислот выделяют инетрферон альфа-2а и интерферон альфа-2b, которые существенно не отличаются по клинической эффективности и безопасности.

ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2а

Роферон-А, Реаферон

Формы выпуска

Флаконы и ампулы по 3, 9 и 18 млн МЕ (Роферон-А) и ампулы по 1 млн МЕ (Реаферон) порошка для приготовления раствора для инъекций.

ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2b

Интрон-А, Реальдирон

Формы выпуска

Флаконы по 1, 3, 5 и 10 млн МЕ (Интрон-А) и ампулы по 1, 3 и 6 млн МЕ (Реальдирон) порошка для приготовления раствора для инъекций.

ПЕГИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2b

ПегИнтрон

Соединение интерферона альфа-2b с полиэтиленгликолем (Пегилированый интерферон альфа-2b). Обладает пролонгированым эффектом и более высокой терапевтической активностью. Назначается 1 раз в неделю. Рекомендован для лечения гепатита С у лиц, имеющих противопоказания к рибавирину, а также в случае отмены рибавирина вследствие развития анемии.

Формы выпуска

Флаконы по 50, 80 и 100 мкг порошка для приготовления раствора для инъекций.

---

Copyright © 2000-2007 ANTIBIOTIC.ru Размещено: 15.05.2004

---

Адрес этой страницы: http://www.antibiotic.ru/books/mach/mac0403.shtml

Дата последнего изменения: 24.05.2004 18:56